Depresja to złożona choroba i jej przyczyn można szukać na kilku poziomach: fizjologicznym, psychologicznym i społecznym. Większość specjalistów uważa, że u podstaw depresji leżą zaburzenia procesów chemicznych w mózgu. Komórki nerwowe w naszym organizmie kontaktują się ze sobą za pomocą substancji zwanych neuroprzekaźnikami. Podczas depresji dochodzi do nieprawidłowego wydzielania lub odbierania niektórych z nich, m.in. noradrenaliny, serotoniny lub dopaminy. Przekazywanie sygnałów nerwowych związanych z emocjami nie odbywa się wówczas prawidłowo. Taka sytuacja może mieć podłoże genetyczne i w ogóle nie zależeć od zewnętrznych, obiektywnych czynników. Stąd czasami zaskakujące depresje u ludzi, którym dobrze się wiedzie, inni mogą być po prostu bardziej podatni na tę chorobę i łatwiej reagować depresją na trudne wydarzenia życiowe - rozwód lub śmierć kogoś bliskiego albo utratę pracy.

Często depresja jest skutkiem innej dolegliwości. Gdy człowiek musi borykać się z poważnym, przewlekłym schorzeniem jak rak, cukrzyca czy choroby serca, to także może popaść w depresję. Zwłaszcza gdy jego dolegliwość wiąże się z inwalidztwem, unieruchomieniem, bólem lub uciążliwymi zabiegami. Czasem istnieje jeszcze bliższy związek między chorobami: zaburzenia hormonalne lub krążeniowe mogą wprost wpływać na fizjologię mózgu. Podobnie jak alkohol i niektóre leki lub ich kombinacje.

Ujawnieniu się depresji sprzyjają także określone pory roku. Wiadomo, że wiosna i jesień są okresami zwiększonego ryzyka. Depresja - jak się wydaje - jest wtedy reakcją na zmiany naszej fizjologii wywołane zmianami temperatury, diety lub ilości światła (np. zimą występuje często przejściowe przygnębienie, tzw. depresja sezonowa, zwana też chorobą afektywną sezonową).

Przyczyny można też stosunkowo łatwo wskazać w przypadku depresji poporodowej u kobiet. Na zmiany hormonalne nakłada się wówczas poczucie odpowiedzialności za dziecko i świadomość zmian, jakie zachodzą w życiu młodej mamy (np. utrata kontaktu z bezdzietnymi znajomymi czy obawa, że odtąd będzie się tylko dodatkiem do dziecka).